安全事故频出，临床试验再次被FDA叫停，CAR-T赛道的“鱿鱼游戏”已正式开启？

近日，一条美国FDA叫停明星公司Allogene旗下所有CAR-T临床试验的消息再次将CAR-T细胞疗法推上风口浪尖。

根据Allogene官网报道，一位患者在接受治疗时，其ALLO-501A CAR-T细胞染色体出现异常，在输注CAR-T候选药物ALLO-501A后，这名患者出现1级CRS和2级ICANS两种不良反应，并随后在为评估全血细胞减少症而进行的骨髓活检中检测到了染色体异常，这一现象或许会导致患者发生癌症风险。

在FDA因此而暂停Allogene所有CAR-T临床试验后，该公司股价暴跌 39%，市值蒸发超过 10 亿美元，这一事件不仅再次引爆了有关CAR-T疗法安全性的话题，也使得其未来的发展前景再次遭受质疑。

CAR-T疗法的未来：同种异体

在此次Allogene的事件当中，最受关注的就是其同种异体CAR-T疗法。在Allogene看来，同种异体将驱动CAR-T细胞疗法的变革，在未来颇具潜力。此前，大众所熟悉的CAR-T疗法为自体供给，即从病患外周血中提取T细胞，在进行体外扩增、纯化与质量检测后，将制备好的CAR-T细胞输注至患者体内从而达到治疗效果。

而同种异体CAR-T疗法，则是从单一健康供体中采集健康的、经过层层筛选把关的T细胞，将其进行基因编辑后，进行扩增与纯化，最终冷冻保存起来，以便为患者进行输注。与自体供给CAR-T疗法相比，同种异体具备更多优势：

• 首先，通过这一途径制备的T细胞可以让大部分符合条件的患者都能接受治疗，包括那些危重症以及缺乏大量T细胞供采集和扩增的患者。同时，同种异体CAR-T疗法能够对患者进行多次使用，由于自体供给CAR-T疗法在治疗过程中会受限于患者体内细胞数量有限，因此才会出现人们口中“120万只能用一针”的情况，但同种异体则解决了这一难题，健康供体能够生成大量CAR-T细胞，患者可以进行多次重复治疗，疗效也将会更加显著；

• 其次，同种异体CAR-T疗法将改善自体供给CAR-T的繁琐制备流程，大幅简化生产制造工序，减少因培养CAR-T细胞所产生的巨大成本，降低CAR-T疗法的治疗费用。按照Allogene的说法，一位健康供体所生产的CAR-T细胞或将为超过100位患者造福，这将大大提升CAR-T疗法的使用频率；

• 此外，同种异体CAR-T疗法又被成为“现货型”CAR-T，这是因为制备好的CAR-T细胞将被冷冻储存，患者将无需等待超长的CAR-T细胞制备周期，需要即可使用库存细胞立马进行治疗，这将让医生与患者无需顾虑等待时间过长而出现的新病变，让患者体验到更好的治疗效果。

图注：自体供给CAR-T与同种异体CAR-T的区别，图源：Allogene

同种异体CAR-T虽然优点众多，但是缺陷也很明显。比如，输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击，导致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）。另外，异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制它们的抗肿瘤活性。因此，需要科学家们更努力地去解决这些难题，才能让更多患者受惠。

安全事件频出，CAR-T疗法安全性究竟能否得到认可？

CAR-T疗法的光明前景，让更多企业投身其中，其市场逐渐趋于火热，但是,不论是自体供给还是同种异体，随之而来的CAR-T疗法安全事件却犹如“一盆冷水”泼下，让大家更愿意冷静看待其发展。

2016年，美国Juno Therapuetics曾发生受试者因CAR-T疗法而死亡的事件。5 名患有急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）的患者在接受Juno名为 ROCKET 的临床试验后，因脑水肿相继死亡。

全球首创同种异体CAR-T疗法的法国生物制药企业Cellectis也没能逃出发生临床事故的风波。2017年，Cellectis在研同种异体CAR-T产品UCART123临床试验因出现1例患者死亡而被暂停；2020年7月，又有1名患者在接受治疗后死于心脏骤停。美国FDA再次因此紧急叫停了Cellectis的一项 CAR-T二期临床试验。

2020年7月刚刚在纳斯达克上市的明星生物制药公司Poseida，仅在上市1个月后便出现1例患者死亡事件，该名患者在注射其CAR-T候选药物P-PSMA-101后死于肝功能衰竭。

而此次Allogene又因患者细胞染色体异常而被暂停临床试验，不禁令人陷入沉思，CAR-T究竟能否冲破安全问题的阴霾而走向光明？

其实，虽然CAR-T疗法仍有安全问题存在，但不能忽视的是它强大的治疗效果。今年年初，国际顶刊《NEJM》带来了首个CAR-T细胞疗法的5年生存率数据。数据显示，在24例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，有14例被观察到完全或部分缓解，有11例有完整的回应，在5年的时候，无进展生存率为31％。而在14例滤泡性淋巴瘤患者中，一共有11例观察到完全或部分缓解，其最佳总体缓解率为79％，有10例完全缓解；在观察时间达到5年时，有43％的患者无进展，并且有60％的患者在随访5年时依旧是持续缓解的状态。总体来说，对于晚期复发、难治的血液肿瘤患者来说，5年持续缓解的数据也可超过50%，是相当大的一个提升。

文献DOI: 10.1056/NEJMc2030164

同样，在2021年ASCO年会上，自体供给与同种异体CAR-T疗法的进展也让人振奋人心。吉利德第二款CAR-T细胞疗法KTE-X19、强生/南京传奇Cilta-cel、西比曼生物抗CD20/19双特异性CAR-T细胞疗法C-CAR039等接连传出喜讯，均通过其临床试验结果证实CAR-T疗法的安全性与有效性。

国内外众多企业已入局，CAR-T赛道是百花齐放还是严重“内卷”？

目前，CAR-T市场增势迅猛，根据弗若斯特沙利文提供的数据，全球CAR-T细胞治疗市场从2017年的0.1亿美元增长到2019年的7亿美元和2020年的11亿美元，预计未来几年将加速增长，2024年将扩大至66亿美元，预计2030年市场将进一步增长至218亿美元，2024年至2030年复合年增长率为22.1%。而中国CAR-T市场有望在2021年启动增长，市场规模为2亿元人民币。未来，在癌症患者增加、政策优惠和患者负担能力提高的推动下，2024年和2030年市场规模将分别进一步增长至53亿元和289亿元，2024年至2030年复合增长率将达到32.6%。

图源：兴证医药健康

图源：兴证医药健康

也正因其市场广阔，CAR-T作为一种创新疗法受到了多家药企青睐，这一赛道已呈持续火热之势，一如PD-1市场般展开了激烈竞争。目前，全球已有7款CAR-T治疗产品上市，均用于治疗血液瘤，其中FDA批准了5款，分别为诺华Kymriah、吉利德子公司Kite的Yescarta与 Tecartus、百时美施贵宝Breyanzi、新基Celgene的 Abecma，国内获批的则为复星凯特的阿基仑赛注射液以及药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。

除已上市产品外，国际巨头药企与新兴明星企业均在积极布局CAR-T疗法，其中以公司并购、合作研发和自主研发为主要形式，这使得海外市场对CAR-T的关注热度持续走高。根据兴业证券研报统计， 2021年第一季度全球细胞疗法领域共发生近40起融资事件，总融资金额超过37亿美元，其中T细胞疗法相关的融资事件最多，占比高达37%。而国内细胞疗法相关融资事件共10起，CAR-T疗法成为了绝对热门。

在国内，CAR-T疗法企业基本采用3种商业模式进行开发，在国内外大型药企合资模式中，复星医药与吉利德子公司Kite的合作、药明康德与百时美施贵宝子公司Juno的合作已开花结果；在全球化合作模式中，杨森与金斯瑞子公司传奇生物的合作、诺华与西比曼生物的合作备受瞩目；在自主研发模式中，科济药业、恒润达生、普瑞金、优卡迪等药企的CAR-T研发已走在前列。

总体来看，2020年至2021年，美国CAR-T产品IND的数量从479起增长到654起，中国该类产品IND的数量从264起增长到420起。此外，截至2021年4月，全球共有2073种活性细胞治疗药物研发管线，比2020年同期增加了572种，其中，CAR-T占据主导地位，增加了299种CAR-T新药，比2020年同期增加了35%，80%的CAR-T疗法处于临床前和临床I期阶段。从数据来看，毫无疑问，CAR-T赛道显示出了光明的市场前景，也显示出了“内卷”态势，究竟谁能从这场“厮杀”中脱颖而出仍是未知。

但是，总的来说，CAR-T疗法目前最大的痛点是商业化，由于其成本高、渗透率低，如何尽快推向市场显得尤为重要。不过，随着国家政策的逐渐完善，相信CAR-T最终能够做到普惠化，让更多有需求的患者受益。

End 

参考资料：

[1]https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-reports-fda-clinical-hold-allocar-t-trials

[2]https://allogene.com/allocar-t-therapy#next-revolution-cell-therapy

[3]http://www.senlangbio.com/nd.jsp?id=170

[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1675723801239252060&wfr=spider&for=pc

[5]https://www.sohu.com/a/451903468_139908

[6]https://mp.weixin.qq.com/s/DPLox5WYPq5ZgZ5e6AP7jw

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